Film X-Men: Apocalypse, bagian dari saga film marvel X-Men, membawa penonton kembali ke tahun 1983, satu dekade setelah kejadian di X-Men: Days of Future Past. Kali ini, ancaman yang dihadapi para mutan bukan lagi masa depan distopia, melainkan kekuatan dahsyat dari masa lalu yang bangkit kembali: En Sabah Nur, mutan pertama dan terkuat yang dikenal sebagai Apocalypse.
Kisah dimulai jauh di masa lampau, tepatnya 3600 tahun sebelum masehi di Mesir Kuno. En Sabah Nur, yang saat itu menguasai Mesir, melakukan ritual transfer kesadaran untuk memperpanjang hidupnya dan mendapatkan kekuatan penyembuhan. Namun, pengkhianatan terjadi dan ia terkubur hidup-hidup bersama para pengikut setianya.
Lompat ke tahun 1983, dunia mulai merasakan guncangan saat energi besar dilepaskan ke Bumi, pertanda kebangkitan Apocalypse. Di Amerika Serikat, seorang remaja bernama Scott Summers mendapati dirinya memiliki kemampuan mutan yang sulit dikendalikan – pancaran energi dahsyat dari matanya. Atas saran kakaknya, Alex, Scott dibawa ke sekolah khusus yang didirikan oleh Professor Charles Xavier, tempat para mutan belajar mengendalikan kemampuan mereka. Di sana, Scott bertemu dengan Jean Grey, mutan muda berbakat dengan kekuatan telekinetik dan telepati yang luar biasa.
Sementara itu, di Mesir, seorang agen CIA bernama Moira MacTaggert tanpa sengaja membangunkan Apocalypse dari tidur panjangnya. Apocalypse dengan cepat menyadari perubahan besar yang terjadi di dunia sejak ribuan tahun lalu. Ia menganggap manusia telah kehilangan arah dan berencana untuk “membersihkan” dunia dan membangun tatanan baru yang menurutnya lebih baik. Untuk mewujudkan ambisinya, Apocalypse mulai merekrut mutan-mutan kuat sebagai pengikutnya, dimulai dengan Ororo Munroe, seorang gadis muda di Kairo yang mampu mengendalikan cuaca. Apocalypse meningkatkan kekuatan Ororo dan menjadikannya salah satu “Horsemen” atau penunggang kudanya.
Di sisi lain, Erik Lehnsherr alias Magneto, yang kini hidup tenang di Polandia bersama istri dan putrinya, kembali terusik oleh gejolak dunia akibat kebangkitan Apocalypse. Saat gempa bumi terjadi, Erik tanpa sengaja memperlihatkan kekuatannya untuk menyelamatkan seorang rekan kerja. Kejadian ini menarik perhatian pihak berwajib yang kemudian menangkap istri dan putrinya sebagai sandera. Tragedi menimpa keluarga Erik ketika putrinya, Nina, secara tidak sengaja terbunuh oleh polisi. Patah hati dan penuh amarah, Erik melampiaskan kekuatannya dan membantai para polisi tersebut.
Raven Darkholme alias Mystique, yang dikenal sebagai pahlawan mutan setelah peristiwa di Washington D.C., menyelamatkan Kurt Wagner (Nightcrawler) dari arena pertarungan mutan di Berlin Timur. Raven kemudian meminta bantuan Caliban, seorang pedagang informasi, untuk membawa Kurt ke Amerika. Caliban juga memberitahukan Raven tentang kejadian yang menimpa Magneto. Merasa terpanggil untuk membantu, Raven meminta bantuan Professor Xavier untuk mencari dan menyelamatkan Erik.
Apocalypse terus mengumpulkan pengikut. Ia merekrut Psylocke, asisten Caliban dengan kemampuan telekinetik dan pedang energi, dan Angel, mutan bersayap yang menjadi petarung di arena. Apocalypse meningkatkan kekuatan mereka dan menjadikan mereka bagian dari Horsemen. Akhirnya, Apocalypse menemukan Erik dan membawanya ke Auschwitz, tempat kelam masa lalunya. Di sana, Apocalypse menunjukkan potensi kekuatan Erik yang sesungguhnya. Dalam kemarahan dan keputusasaan, Erik menghancurkan kamp konsentrasi tersebut dan memutuskan untuk bergabung dengan Apocalypse.
Ketika Xavier mencoba menghubungi Erik secara telepati, Apocalypse menggunakan Cerebro untuk mengakses pikiran Xavier dan memaksanya meluncurkan seluruh rudal nuklir dunia ke luar angkasa, melumpuhkan pertahanan global. Apocalypse dan para Horsemen-nya menyerang sekolah Xavier dan menculik Profesor. Alex Summers mencoba menghentikan mereka, namun ledakan dahsyat yang terjadi justru menghancurkan sekolah dan menewaskan Alex. Peter Maximoff (Quicksilver), yang baru mengetahui bahwa Magneto adalah ayah kandungnya, tiba di sekolah dan dengan kecepatan supernya berhasil menyelamatkan semua orang kecuali Alex.
Pasukan Kolonel William Stryker, yang mengira Xavier bertanggung jawab atas serangan tersebut, menangkap McCoy (Beast), Raven, Peter, dan Moira. Mereka dibawa untuk diinterogasi. Scott, Jean, dan Kurt secara diam-diam mengikuti dan berhasil membebaskan teman-teman mereka dengan bantuan Weapon X, subjek eksperimen Stryker yang memorinya sebagian dipulihkan oleh Jean.
Magneto menggunakan kekuatannya untuk memanipulasi medan magnet bumi, menyebabkan kehancuran di seluruh dunia. Apocalypse berencana mentransfer kesadarannya ke tubuh Xavier untuk mendapatkan kekuatan telepati Profesor. Xavier mengirimkan pesan telepati kepada Jean dan timnya. Mereka menuju Kairo untuk menghadapi Apocalypse dan Horsemen-nya. Pertempuran sengit tak terhindarkan. Mereka berhasil membebaskan Xavier dan melarikan diri dengan pesawat. Namun, Angel dan Psylocke menyerang pesawat mereka. Kurt berhasil mengevakuasi teman-temannya dengan teleportasi. Psylocke berhasil selamat melompat, namun Angel tewas dalam kecelakaan pesawat.
Di saat genting, Magneto dan Ororo berbalik melawan Apocalypse. Bersama Scott, mereka menahan Apocalypse secara fisik, sementara Xavier bertarung melawan Apocalypse di alam pikiran. Xavier mendesak Jean untuk melepaskan seluruh potensi kekuatannya. Jean akhirnya melepaskan kekuatan penuh Phoenix dan berhasil menghancurkan Apocalypse.
Setelah pertempuran usai, Xavier memulihkan ingatan Moira dan mereka berbaikan. Magneto dan Jean membantu membangun kembali sekolah Xavier. Meskipun ditawari untuk tinggal dan mengajar, Magneto menolak. Peter memutuskan untuk menunda memberitahu Erik tentang hubungan darah mereka. McCoy dan Raven melatih para rekrutan X-Men baru: Scott, Jean, Ororo, Kurt, dan Peter, menggunakan Sentinel yang dikonfiskasi.
Dalam adegan pasca-kredit, vial berisi darah Weapon X ditempatkan dalam sebuah koper bertuliskan Essex Corp, mengisyaratkan ancaman baru di masa depan.
