Film “Wolf Man” membawa penonton ke dalam hutan terpencil Oregon, Amerika Serikat, di mana sebuah misteri mengerikan mulai terkuak. Tahun 1995, hilangnya seorang pejalan kaki memicu spekulasi liar tentang virus misterius yang mungkin bersumber dari satwa liar setempat. Di tengah ketegangan ini, Blake Lovell muda, bersama ayahnya yang keras kepala, Grady, melihat makhluk humanoid mengerikan di tengah perburuan mereka. Mereka bersembunyi di sebuah tempat berburu tinggi, jantung mereka berdebar kencang menyaksikan pemandangan tak terduga itu.
Grady, dihantui apa yang dilihatnya, bercerita kepada temannya, Dan Kiel, tentang makhluk aneh di hutan. Dan, dengan insting melindungi anak-anak mereka, Blake dan putranya Derek, menyarankan agar mereka memburu makhluk itu demi keamanan keluarga. Namun, saran yang awalnya bertujuan baik ini justru menjadi awal dari rangkaian kejadian mengerikan yang akan menghantui Blake hingga dewasa.
Tiga puluh tahun berlalu, Blake kini tinggal di San Francisco bersama istri dan putrinya, Charlotte dan Ginger. Ia berprofesi sebagai penulis, namun bayangan masa lalu dan temperamen yang sulit dikendalikan masih terus membayangi hidupnya, menciptakan ketegangan dalam pernikahannya. Kabar duka datang ketika ia menerima sertifikat kematian Grady, ayahnya yang menghilang, bersamaan dengan kunci rumah masa kecilnya di Oregon. Blake memutuskan untuk membawa keluarganya berlibur ke sana, berharap dapat memperbaiki hubungannya dengan Charlotte dan mungkin, berdamai dengan masa lalunya yang kelam.
Perjalanan menuju rumah masa kecilnya tidak berjalan mulus. Saat mencari arah, mereka bertemu Derek, teman masa kecil Blake yang bersedia mengantar mereka. Namun, senja yang mulai turun membawa serta teror yang tak terbayangkan. Tiba-tiba, sesosok makhluk menyerang mobil mereka, memaksa mereka keluar jalur. Derek tewas dalam serangan itu, sementara Blake terluka di lengan oleh cakaran makhluk tersebut. Dalam kepanikan, Blake membawa Charlotte dan Ginger ke rumah, menyalakan generator, dan membarikade pintu untuk melindungi diri dari monster yang mengintai di luar.
Luka cakaran di lengan Blake mulai menunjukkan gejala aneh. Ia demam, giginya tanggal, tubuhnya berkeringat dingin, dan ia menjadi sangat sensitif terhadap suara. Ketika mendengar suara makhluk itu di dekat pintu samping, Blake mendekatkan telinganya ke pintu kecil untuk hewan peliharaan. Tanpa diduga, monster itu meraih kakinya melalui pintu tersebut, melukainya lebih parah sebelum Charlotte berhasil menghentikannya dengan pukulan palu.
Kondisi Blake semakin memburuk. Charlotte melihat dengan ngeri saat suaminya kehilangan fungsi motorik, kesulitan berbicara dan memahami perkataannya. Rambutnya mulai rontok, gigi dan kukunya berjatuhan, digantikan oleh taring dan cakar yang tumbuh dengan cepat. Penglihatannya menjadi kabur dan terdistorsi. Bulu tebal mulai menutupi tubuhnya. Kesakitan yang tak tertahankan di lengannya membuatnya menggigit dan menggerogoti lukanya seperti binatang buas, pemandangan yang membuat Charlotte semakin ketakutan.
Dalam keputusasaan, Charlotte menemukan sebuah truk tua yang rusak di luar rumah. Dengan segala upaya, ia berhasil menyalakan mesinnya. Namun, sebelum mereka sempat melarikan diri, makhluk itu menerobos kaca depan truk, memaksa mereka mencari perlindungan di atas rumah kaca. Blake memberi isyarat agar Charlotte membawa Ginger kembali ke rumah, sementara ia berlari ke arah berlawanan, mencoba mengalihkan perhatian monster itu dari keluarganya.
Tak lama kemudian, Blake kembali, berjalan terpincang-pincang dengan deformasi yang semakin parah. Ia memuntahkan jari yang putus, dan dengan tatapan mengancam, mendekati Charlotte dan Ginger, membuat mereka ketakutan. Menyadari bahaya yang ia timbulkan, Blake bersiap untuk pergi, namun makhluk itu berhasil masuk dan menyerang mereka. Dalam keputusasaan, Blake melindungi keluarganya, dan dalam pergumulan sengit, ia menggigit leher makhluk itu hingga tewas.
Saat itulah, Blake melihat sebuah tato di lengan makhluk itu. Ia tersentak, menyadari kenyataan mengerikan: monster yang baru saja ia bunuh adalah ayahnya, Grady, yang telah terinfeksi. Blake berlari keluar rumah, transformasi serigala akhirnya mencapai puncaknya. Tak mampu lagi mengendalikan diri, ia menyerang keluarganya yang panik dan melarikan diri ke sebuah gudang di dekat rumah.
Blake, dalam wujud serigala yang mengerikan, mencakar masuk ke dalam gudang. Dengan penglihatan malamnya yang baru, ia mengendap-endap dalam kegelapan, namun terperangkap jebakan beruang yang dipasang Charlotte. Dalam keputusasaan, ia menggerogoti kakinya yang terjebak dan terus mengejar Charlotte dan Ginger yang melarikan diri ke hutan dan bersembunyi di tempat berburu saat fajar mulai menyingsing.
Blake berhasil memanjat tempat berburu itu. Charlotte, dengan tangan gemetar, menodongkan senapan ke arahnya. Dalam tatapan penuh kesedihan, mereka saling memahami. Charlotte menyadari bahwa Blake dalam kesakitan yang luar biasa dan mungkin mengharapkan kematian. Dengan berat hati, Charlotte menembak Blake saat ia menerjang. Mereka memeluk dan menghibur Blake yang sekarat sebelum akhirnya meninggalkan hutan, menatap lembah indah yang pernah diceritakan Blake saat ia masih kecil.
