Film Murder Mystery 2 kembali membawa duo detektif amatir kesayangan kita, Nick dan Audrey Spitz, dalam sebuah kasus yang jauh lebih rumit dan mendebarkan dari sebelumnya. Setelah mencoba peruntungan sebagai detektif swasta penuh waktu namun kurang sukses, Nick dan Audrey dihadapkan pada undangan mewah yang tak terduga dari teman mereka, Maharaja Vikram. Vikram mengundang mereka ke pernikahannya yang megah di sebuah pulau pribadi yang eksotis.
Suasana pesta pernikahan yang awalnya meriah dan glamor dengan cepat berubah menjadi mencekam. Berbagai karakter unik diperkenalkan, mulai dari tunangan Vikram yang elegan, Claudette, mitra bisnis yang flamboyan, Francisco Perez, mantan tunangan yang penuh intrik, Countess Sekou, beserta pengiringnya Imani, adik Vikram yang misterius, Saira, pengawal pribadi bernama Lou, hingga sahabat lama pasangan tersebut, Kolonel Ulenga. Kehadiran mereka menambah lapisan misteri dan potensi konflik di tengah kebahagiaan pernikahan.
Kejanggalan mulai terjadi ketika Audrey melihat sosok berjubah mencurigakan mengikuti gajah pengantin Vikram. Kecurigaan itu terbukti benar ketika sesosok tubuh jatuh dari atas gajah tersebut. Ternyata, korban tersebut adalah Lou, sang pengawal. Namun, kejadian ini hanyalah awal dari drama yang lebih besar. Nick yang nalurinya sebagai detektif kembali muncul, merasa ada yang tidak beres dan mengamati sekeliling. Benar saja, ia menyaksikan sendiri penculikan Vikram oleh sosok misterius yang melarikan diri dari pulau dengan perahu. Nick dan Audrey menyadari bahwa ini bukan pekerjaan satu orang, setidaknya ada dua pelaku yang terlibat; satu untuk pengalihan perhatian dan satu lagi untuk menculik Vikram.
Pagi harinya, suasana panik menyelimuti pulau. Sekelompok detektif profesional, dipimpin oleh Connor Miller, seorang negosiator sandera mantan MI6, tiba untuk membantu penyelidikan. Tak lama kemudian, panggilan telepon dari penculik datang menuntut tebusan fantastis sebesar 70 juta dolar untuk pembebasan Vikram. Pertemuan diatur di Paris, tepatnya di Arc de Triomphe yang ikonik.
Petualangan Nick dan Audrey berlanjut ke Paris, mengikuti arahan Miller. Namun, di titik pertukaran uang tebusan, situasi kembali berbalik. Mereka justru dijebak dan diculik oleh para penjahat. Perkelahian sengit di dalam van penculik berujung pada kecelakaan. Nick dan Audrey malah dituduh sebagai dalang penculikan Vikram, sementara Miller tampak tewas dalam ledakan mobilnya setelah berhasil merebut kembali koper berisi uang tebusan. Akan tetapi, seorang sosok misterius muncul, mengambil koper tersebut, namun kemudian ditabrak oleh pelaku lain dengan truk sampah yang langsung kabur membawa uang tebusan.
Dengan bantuan Inspektur Delacroix, seorang detektif Prancis yang gigih, Nick dan Audrey melacak truk sampah hingga ke sebuah château di pedesaan. Di sana, mereka disergap oleh Sekou dan Imani. Meskipun mengakui mencoba mencuri uang tebusan, keduanya bersikeras bahwa mereka bukanlah penculik Vikram. Sekou menembak Imani dan mencoba membunuh Nick dan Audrey dengan memicu kebakaran. Namun, Imani yang sekarat berhasil menembak mati Sekou.
Nick dan Audrey berhasil lolos dan menghubungi Delacroix serta yang lainnya, meminta agar Vikram dibawa ke restoran Le Jules Verne di Menara Eiffel. Vikram muncul di tempat pertemuan, terikat rompi bom. Nick dengan cepat menyadari bahwa pembunuh sebenarnya tidak akan pernah mempertaruhkan nyawa korban tebusan. Hitungan mundur bom tiba-tiba berhenti, dan Connor Miller, sang dalang penculikan, muncul di hadapan mereka. Ternyata kematiannya palsu, ia selamat dengan bersembunyi di ruang titanium anti bom di dalam mobil. Miller mencoba menghabisi semua orang, namun Audrey secara tak sengaja berpegangan pada tali kekang Miller dan terbawa ke puncak menara.
Nick mengejar mereka, melumpuhkan anak buah Miller, dan menghancurkan detonator rompi bom. Dalam pertarungan puncak, Miller melempar Audrey dari menara, namun masih terhubung dengan tali kekangnya. Pertarungan tangan kosong antara Nick dan Miller terjadi dramatis, yang diakhiri dengan Nick membuka koper dan menghamburkan uang tebusan ke udara.
Audrey tiba-tiba muncul kembali, dan bersama Nick, mereka menggunakan tali kekang Miller untuk mengikatnya ke mekanisme elevator menara, menjatuhkannya ke baling-baling helikopter pelariannya yang meledak dan jatuh ke Sungai Seine.
Kembali ke restoran, Audrey menyadari bahwa noda di lengan Saira bukanlah darah, melainkan henna yang luntur akibat keributan. Namun, Audrey ingat bahwa henna yang kering tidak mudah luntur. Ia juga mengingat bahwa Saira tidak ada saat gajah pengantin Vikram memasuki area resepsi. Audrey menyadari bahwa pakaian sosok berjubah yang membunuh Lou ternoda oleh henna basah, bukan darah. Terungkaplah Saira sebagai dalang kedua, dan juga pelaku percobaan pembunuhan Vikram di Mumbai sebelumnya, karena marah Vikram dijadikan pewaris perusahaan keluarga. Terbongkar, Saira mencoba menembak Vikram, namun Ulenga melindunginya dan menerima peluru tersebut. Claudette kemudian melumpuhkan Saira dengan koper.
Setelah kekacauan mereda, Vikram dan Claudette memutuskan untuk kawin lari, dan kemudian memberi Nick dan Audrey 10 juta dolar serta helikopter pribadi Vikram. Saat berbulan madu di Yunani, mereka kembali dikejutkan di udara ketika pilot helikopter mereka yang ternyata orang Amerika, menodongkan pistol, mencuri uang mereka, dan melompat keluar dari helikopter, meninggalkan Nick dan Audrey kelabakan untuk mengendalikan pesawat.
