Tahun 2029 menandai masa suram bagi para mutant. Tidak ada lagi kelahiran mutant baru selama 25 tahun terakhir. Logan, yang dulunya dikenal sebagai Wolverine, kini adalah sosok yang jauh dari masa kejayaannya. Kemampuan penyembuhannya memudar, tubuhnya perlahan keracunan adamantium yang menyatu dengan tulangnya. Ia bekerja sebagai sopir limosin di El Paso, Texas, menjalani hidup yang keras demi merawat Charles Xavier, sang profesor X yang renta, di sebuah pabrik peleburan besi tua di Meksiko utara. Xavier menderita demensia yang parah, menyebabkan serangan telepati dahsyat yang tak terkendali, salah satunya pernah memicu tragedi yang merenggut nyawa banyak anggota X-Men di masa lalu.
Kehidupan Logan yang monoton terusik ketika ia bertemu Gabriela López, seorang mantan perawat dari korporasi bioteknologi Alkali-Transigen, dan seorang gadis muda misterius bernama Laura. Gabriela memohon bantuan Logan untuk mengantar Laura ke Eden, sebuah tempat perlindungan yang konon berada di dekat perbatasan Amerika-Kanada. Awalnya enggan, Logan akhirnya setuju. Namun, perjalan mereka berubah menjadi pelarian ketika Gabriela ditemukan tewas. Donald Pierce, kepala keamanan cyborg Transigen, muncul dan mengungkapkan dirinya sebagai pembunuh Gabriela, dan ternyata sedang mencari Laura. Laura, yang secara diam-diam menyusup ke limosin Logan, menunjukkan kekuatan yang sangat mirip dengan Wolverine. Logan, Xavier, dan Laura berhasil melarikan diri dari kejaran Pierce dan kelompok Reavers-nya, namun Caliban, sang pelacak mutant yang selama ini membantu Logan, tertangkap. Pierce menyiksa Caliban untuk melacak Laura.
Dalam pelarian, Xavier dan Logan menemukan video di ponsel Gabriela yang mengungkapkan kebenaran mengerikan. Transigen menciptakan Laura dan anak-anak lain dari DNA mutant untuk dijadikan senjata biologis. Namun, anak-anak ini sulit dikendalikan dan diputuskan untuk dimusnahkan. Gabriela dan beberapa perawat lain membantu sebagian anak-anak ini melarikan diri. Xavier mengungkapkan fakta mengejutkan pada Logan: Laura adalah hasil kloning dari DNA Logan, membuatnya menjadi ‘putri’ biologis Logan.
Perjalanan membawa mereka ke Oklahoma City, di mana Logan menyadari bahwa Eden yang dicari Laura hanyalah tempat fiktif yang ada dalam komik X-Men favorit Laura. Serangan Reavers kembali terjadi, dan serangan demensia Xavier melumpuhkan semua orang kecuali Logan dan Laura. Bersama-sama, mereka berhasil menumpas para penyerang dan menyuntikkan obat penenang untuk Xavier. Saat mereka melarikan diri, Dr. Zander Rice, kepala Transigen, tiba untuk bergabung dengan Pierce.
Dalam perjalanan selanjutnya, mereka menolong keluarga petani bernama Will Munson yang mengalami kecelakaan kecil. Sebagai ungkapan terima kasih, keluarga Munson mengundang mereka makan malam di rumah mereka. Logan bahkan membantu keluarga Munson menghadapi preman dari perusahaan pertanian korporat. Namun, kedamaian ini hancur ketika Rice melepaskan X-24, kloning Logan yang sempurna di masa primanya, diciptakan sebagai senjata pamungkas Transigen. X-24 membantai keluarga Munson dan membunuh Xavier di depan mata Logan, sebelum menculik Laura. Caliban, dalam upaya heroik, meledakkan granat, mengorbankan dirinya dan beberapa Reavers, meskipun Pierce selamat. Logan yang sudah renta tak berdaya melawan X-24 yang jauh lebih kuat. Will Munson, sebelum menghembuskan nafas terakhir, berhasil melumpuhkan X-24 dengan truknya, memberi kesempatan Logan dan Laura melarikan diri dengan jenazah Xavier.
Setelah memakamkan Xavier, Logan pingsan. Laura membawanya ke dokter dan kemudian meyakinkannya untuk pergi ke North Dakota, membuktikan bahwa Eden memang tidak nyata. Di sana, mereka menemukan Rictor dan anak-anak Transigen lainnya yang bersiap menyeberang ke Kanada. Laura menemukan peluru adamantium yang selalu disimpan Logan sejak melarikan diri dari fasilitas Weapon X, peluru yang pernah ia pertimbangkan untuk bunuh diri. Logan, merasa lelah dan putus asa, awalnya menolak untuk ikut bersama mereka, membuat Laura kecewa.
Namun, ketika Reavers menyerang anak-anak tersebut, naluri Logan sebagai pelindung bangkit kembali. Ia menggunakan serum eksperimental yang diberikan Rictor, yang secara temporer meningkatkan kemampuan penyembuhan dan kekuatannya secara drastis. Dengan bantuan Laura, Logan mengamuk, membantai sebagian besar Reavers sebelum efek serum habis. Saat Pierce menodongkan pistol ke Rictor, Rice mengungkapkan kebenaran mengerikan: tidak ada mutant baru yang lahir karena tanaman hasil rekayasa genetika Transigen yang disebarkan melalui rantai makanan dunia. Rice juga mengungkapkan bahwa Logan membunuh ayahnya di fasilitas Weapon X bertahun-tahun lalu. Logan, yang menemukan pistol, menembak mati Rice dan melukai Pierce. X-24 kembali menyerang Logan, namun anak-anak mutant bersatu menggunakan kekuatan mereka untuk membunuh Pierce dan sisa Reavers. Rictor menggunakan kekuatannya untuk membalikkan truk ke atas X-24, namun X-24 berhasil keluar dan menusuk Logan dengan cabang pohon besar, membuatnya terluka parah. Laura dengan cepat mengisi revolver Logan dengan peluru adamantium dan menembak X-24 di kepala, mengakhiri ancaman kloning tersebut.
Di ambang kematian, Logan berpesan pada Laura agar tidak menjadi senjata seperti yang diciptakan Transigen. Laura, dengan air mata berlinang, mengakui Logan sebagai ayahnya. Logan meninggal dunia dengan tenang dalam pelukan Laura. Laura dan anak-anak lain memakamkan Logan. Laura memberikan pidato perpisahan untuk Logan dengan mengutip dialog penutup dari film “Shane,” film klasik yang pernah mereka tonton bersama Xavier di hotel Oklahoma City. Sebelum anak-anak mutant melanjutkan perjalanan mereka, Laura memiringkan salib di nisan Logan, sehingga membentuk huruf “X,” simbol perpisahan yang penuh makna.
