Dalam Joker: Folie à Deux, cerita dimulai dengan Arthur Fleck yang berada di Rumah Sakit Jiwa Arkham, menunggu persidangan atas kejahatan-kejahatan yang telah dilakukannya dua tahun sebelumnya. Pengacaranya berusaha untuk membuktikan bahwa Arthur mengalami gangguan identitas disosiatif, dan kepribadian Jokernya lah yang bertanggung jawab atas semua tindakan kriminal tersebut. Di tengah terapi musik di Arkham, Arthur bertemu dengan Harley Quinzel, seorang pasien lain yang mengaku berasal dari lingkungan yang sama dengannya dan memiliki masa lalu yang kelam. Harley mengungkapkan kekagumannya pada Joker, dan dari sana hubungan mereka mulai berkembang. Keduanya lalu membayangkan kehidupan mereka sebagai sebuah drama musikal, di mana kegilaan mereka menjadi pusat perhatian.
Keadaan menjadi semakin rumit ketika Harley memulai kerusuhan dengan membakar tempat screening film di rumah sakit jiwa. Arthur dan Harley tertangkap saat mencoba melarikan diri, dan Arthur dimasukkan ke sel isolasi. Meskipun Harley kemudian dibebaskan, dia berjanji akan datang ke persidangan Arthur. Malam sebelum Harley pergi, mereka berhubungan intim. Selama wawancara televisi, Arthur bernyanyi untuk Harley melalui layar TV, yang semakin memperdalam perasaan Harley padanya.
Persidangan Arthur menjadi semakin dramatis. Jaksa Penuntut Umum Harvey Dent memanggil saksi-saksi yang meragukan klaim kegilaan Arthur, termasuk tetangga lamanya, Sophie Dumond. Namun, pengacara Arthur mengungkapkan fakta mengejutkan tentang Harley. Ternyata, Harley adalah seorang mahasiswa psikiatri yang berbohong tentang masa lalunya untuk mendekati Arthur. Meskipun begitu, Harley mengaku bahwa dia hamil anak Arthur dan telah pindah ke gedung apartemen lamanya untuk membangun rumah bagi mereka.
Di hari persidangan berikutnya, Arthur memutuskan untuk membela dirinya sendiri. Setelah menghadirkan mantan rekan kerjanya, Gary Puddles, Jaksa Harvey menutup kasusnya. Arthur, yang tampak terguncang oleh kesaksian Gary, tidak mengajukan pembelaan. Dalam pidatonya, Arthur mencemooh penjaga Arkham dan mengisyaratkan pelecehan yang dialaminya. Kembali ke Arkham, Arthur mengalami kekerasan seksual oleh penjaga sebagai balas dendam. Teman Arthur, Ricky, mencoba membela Arthur, namun malah dicekik hingga tewas oleh kepala penjaga. Kejadian ini sangat memukul Arthur.
Keesokan harinya, dalam argumen penutupnya, Arthur secara mengejutkan menolak persona Jokernya dan bertanggung jawab penuh atas tindakannya. Harley, yang marah dengan keputusan ini, meninggalkan ruang sidang. Juri kemudian menyatakan Arthur bersalah atas pembunuhan. Saat vonis dibacakan, bom meledak di luar gedung pengadilan, menyebabkan kekacauan dan melukai banyak orang, termasuk Harvey Dent yang wajahnya terluka parah. Dalam kekacauan tersebut, Arthur dibantu melarikan diri oleh dua pengikutnya, tetapi dia kemudian meninggalkan mereka karena menyadari bahwa mereka hanya melihatnya sebagai Joker. Arthur bertemu Harley di tangga apartemen lamanya, namun Harley menolaknya karena telah meninggalkan persona Jokernya. Arthur akhirnya ditangkap kembali dan dibawa kembali ke Arkham. Di Arkham, seorang narapidana muda menikam Arthur hingga tewas sambil tertawa histeris dan membuat senyuman di wajahnya sendiri.
