“John Wick: Chapter 4” kembali membawa kita ke dalam dunia bawah tanah para pembunuh bayaran yang penuh intrik dan aksi tanpa henti. Setelah selamat dari berbagai pertempuran sebelumnya, John Wick kini berada di New York, bersembunyi bersama Bowery King sembari memulihkan diri dan merencanakan pembalasan dendam terhadap High Table, organisasi kriminal tingkat tinggi yang terus memburunya. Namun, keinginan John untuk bebas dari cengkeraman High Table membawanya ke petualangan yang lebih berbahaya dan mendunia.
Perjalanan balas dendam John membawanya hingga ke Maroko, di mana ia berhasil melenyapkan The Elder, sosok misterius yang berada di puncak kekuasaan High Table. Tindakan ini tentu saja memicu kemarahan High Table. Mereka kemudian mengirimkan Marquis Vincent Bisset de Gramont, seorang bangsawan kejam dengan sumber daya tak terbatas, untuk mengakhiri riwayat John Wick selamanya.
Marquis, dengan kekuasaannya, segera menunjukkan dampaknya. Ia menghukum Winston, manajer Continental Hotel New York, atas kegagalannya mengendalikan John di masa lalu. Winston dicopot dari jabatannya, Continental Hotel dihancurkan, dan Charon, sang concierge setia, dieksekusi. Untuk memastikan kematian John, Marquis memanfaatkan Caine, sahabat lama John yang juga seorang pembunuh bayaran buta dan pensiunan High Table. Caine dipaksa untuk memburu John di bawah ancaman pembunuhan putrinya.
John mencari perlindungan di Continental Hotel Osaka yang dikelola oleh sahabatnya, Shimazu Koji. Namun, tempat aman ini tak bertahan lama. Caine dan Chidi, tangan kanan Marquis, tiba di Osaka bersama pasukan High Table untuk mengejar John. Akira, putri Koji yang juga concierge hotel, berusaha mengevakuasi hotel sebelum High Table “mengharamkannya”, yang memicu pertempuran sengit. John harus bertarung melawan gelombang pasukan bersenjata, hingga akhirnya berhadapan dengan Caine. Di tengah pertarungan, seorang pemburu bayaran misterius bernama Mr. Nobody muncul, namun kemudian membiarkan John melarikan diri karena merasa harga buruan John belum cukup menarik. Koji yang terluka berusaha menyerang Caine untuk melindungi John, namun Caine terpaksa membunuhnya, meskipun ia mengampuni Akira.
Kembali ke New York, John bertemu Winston yang berduka di makam Charon. Winston menyarankan John untuk memanfaatkan tradisi kuno High Table: duel. Dengan memenangkan duel melawan Marquis, John bisa bebas dari kewajiban pada High Table. Namun, John hanya bisa mengajukan duel atas nama keluarga kriminal. Maka, John melakukan perjalanan ke Berlin untuk menemui Ruska Roma, sindikat kriminal tempat asalnya, dan meminta untuk diterima kembali. Kakaknya, Katia, setuju dengan syarat John harus membunuh Killa Harkan, anggota High Table yang dibayar Marquis untuk membunuh ayah mereka. Di klub malam Killa, John disergap, namun dengan bantuan Caine dan Mr. Nobody, John berhasil membunuh Killa dan mendapatkan kembali statusnya di Ruska Roma. Winston kemudian menyampaikan tantangan duel John kepada Marquis, bertindak sebagai “second” John, dan meminta agar jika John menang, Winston diampuni, jabatannya dikembalikan, dan Continental New York dibangun kembali dengan dana High Table. Namun, jika John kalah, Winston juga akan mati.
Paris menjadi saksi bisu persiapan duel. John dan Marquis menyetujui ketentuan duel: pistol duel di Sacré-Cœur saat matahari terbit, dengan Harbinger sebagai moderator. Marquis memilih Caine sebagai “second”-nya, dengan peringatan keras dari Harbinger bahwa keterlambatan akan berakibat fatal bagi John dan Winston. Bowery King datang ke Paris untuk memberikan pistol dan setelan balistik kepada John. Marquis meningkatkan harga buruan John menjadi $26 juta untuk memperlambatnya. John harus berjuang melewati gelombang pembunuh bayaran, termasuk Mr. Nobody, yang kemudian menaikkan harga buruan menjadi $40 juta. Dalam pertempuran tersebut, John menyelamatkan anjing Mr. Nobody dari Chidi, yang membuat Mr. Nobody memutuskan untuk berhenti mengejar John.
Di Rue Foyatier, Caine dan Mr. Nobody membantu John melawan lebih banyak pembunuh bayaran, termasuk Chidi yang akhirnya dibunuh oleh Mr. Nobody. Mereka berhasil mencapai Sacré-Cœur tepat waktu. Dalam duel tiga putaran, John dan Caine saling melukai. Pada putaran ketiga, Caine melukai John parah. Marquis, dengan penuh kesombongan, meminta hak untuk memberikan coup de grâce, dan bertukar tempat dengan Caine. Winston mengejek kesombongan Marquis, mengungkapkan bahwa John belum menembakkan peluru ketiganya. John kemudian dengan cepat menembak kepala Marquis, mengakhiri duel. Harbinger memberikan kebebasan dari High Table untuk John dan Caine (serta putrinya), dan mengembalikan Winston sebagai manajer Continental New York. John merenungkan hidup dan pernikahannya sebelum akhirnya ambruk karena luka-lukanya. Beberapa waktu kemudian di New York, Winston dan Bowery King memberikan penghormatan terakhir kepada John di makamnya, yang terletak di samping makam istrinya, Helen.
Dalam adegan pasca-kredit, Caine kembali ke Paris untuk bertemu putrinya, namun dihadang oleh Akira yang penuh dendam dan membawa pisau.
