Film Iron Man 2, yang merupakan bagian dari waralaba marvel Cinematic Universe, melanjutkan kisah Tony Stark setelah mengungkap identitasnya kepada dunia sebagai Iron Man. Di Rusia, pengungkapan ini sampai ke telinga Ivan Vanko, putra dari Anton Vanko, mantan karyawan Stark Industries. Ivan, yang menyimpan dendam terhadap keluarga Stark, melihat kesempatan untuk membalas kematian ayahnya. Dengan menggunakan cetak biru lama Stark Industries yang ditinggalkan ayahnya, Ivan menciptakan reaktor arc mini serupa dengan yang digunakan Stark.
Enam bulan berlalu, Tony Stark berusaha menghidupkan kembali Stark Expo, sebuah pameran teknologi yang merupakan warisan ayahnya, Howard Stark. Namun, Stark menghadapi tekanan dari pemerintah yang ingin menguasai teknologi Iron Man, serta dari Justin Hammer, rival bisnisnya yang licik. Di tengah kesibukannya, Tony menghadapi masalah pribadi yang serius: inti palladium dalam reaktor arc yang membuatnya tetap hidup dan memberi daya pada armornya ternyata meracuninya secara perlahan. Putus asa dan tidak dapat menemukan pengganti palladium, Tony menjadi semakin tertekan. Ia merahasiakan kondisinya dari orang-orang terdekatnya, bahkan Pepper Potts, asistennya yang ia percaya. Sebagai langkah antisipasi, Tony menunjuk Pepper sebagai CEO Stark Industries dan merekrut Natalie Rushman untuk menggantikannya sebagai asisten pribadi.
Di tengah kekacauan pribadinya, Tony memutuskan untuk ikut serta dalam Monaco Historic Grand Prix. Saat balapan berlangsung, tiba-tiba Ivan Vanko muncul dan menyerang Tony dengan cambuk listrik bertenaga reaktor arc buatannya. Tony dengan sigap mengenakan armor Iron Man dan berhasil mengalahkan Vanko, meskipun armornya mengalami kerusakan parah. Vanko, yang tertangkap, mengungkapkan bahwa tujuannya adalah untuk membuktikan kepada dunia bahwa Iron Man bukanlah sosok yang tak terkalahkan. Justin Hammer, yang terkesan dengan kemampuan Vanko, mengatur agar Vanko terlihat tewas di penjara, padahal sebenarnya ia membebaskan Vanko dan memintanya untuk menciptakan armor yang lebih canggih dari Iron Man. Namun, Vanko memiliki ide lain: ia lebih memilih mengembangkan drone tanpa awak untuk melampaui Stark.
Pada pesta ulang tahunnya, Tony mabuk dan mengenakan armor Iron Man. James Rhodes, sahabat Tony yang juga seorang letnan kolonel Angkatan Udara AS, merasa gerah dengan tingkah laku Tony yang dianggap sembrono. Rhodes mengenakan prototipe armor Iron Man dan mencoba menghentikan Tony. Pertarungan sengit tak terhindarkan, namun berakhir tanpa pemenang yang jelas. Rhodes akhirnya menyita prototipe armor tersebut untuk diserahkan kepada Angkatan Udara AS.
Tak lama kemudian, Nick Fury, direktur S.H.I.E.L.D., menemui Tony. Fury mengungkapkan bahwa “Natalie Rushman” sebenarnya adalah agen S.H.I.E.L.D. bernama Natasha Romanoff. Fury juga bercerita bahwa ia mengenal Howard Stark, ayah Tony, yang ternyata merupakan salah satu pendiri S.H.I.E.L.D. Fury menjelaskan bahwa ayah Vanko dan Howard Stark adalah dua orang yang berjasa dalam penemuan reaktor arc. Namun, Howard mendeportasi Anton Vanko ketika Anton mencoba menjual teknologi tersebut kepada pihak lain. Pemerintah Soviet kemudian mengirim Anton ke Gulag. Fury memberikan Tony beberapa materi lama peninggalan ayahnya. Di dalam diorama Stark Expo tahun 1974, Tony menemukan diagram struktur atom elemen baru. Dengan bantuan J.A.R.V.I.S., A.I. miliknya, Tony menyadari bahwa elemen tersebut dapat menggantikan palladium sebagai inti reaktor arc-nya. Ia berhasil mensintesis elemen baru tersebut.
Ketika Tony mengetahui bahwa Vanko masih hidup dan bekerja untuk Hammer, ia segera menuju Stark Expo. Hammer memamerkan drone-drone lapis baja ciptaan Vanko, yang dipimpin oleh Rhodes yang mengenakan prototipe armor yang telah dimodifikasi dan diberi nama “War Machine”. Tepat saat Tony tiba untuk memperingatkan Rhodes, Vanko mengambil kendali jarak jauh atas semua drone dan armor War Machine, dan menyerang Tony. Hammer ditangkap karena membantu Vanko melarikan diri dari penjara. Sementara itu, Natasha Romanoff dan Happy Hogan, pengawal Tony, menyusup ke pabrik Hammer. Vanko berhasil melarikan diri, namun Romanoff berhasil mengakses perangkat lunak Hammer Industries dan mengembalikan kendali armor War Machine kepada Rhodes. Bersama-sama, Iron Man dan War Machine menghadapi Vanko dan drone-dronenya. Pertempuran sengit terjadi, dan Vanko akhirnya tewas bunuh diri dengan meledakkan armornya bersama dengan drone-dronenya.
Dalam pertemuan debriefing, Fury memberitahu Tony bahwa karena kepribadiannya yang sulit diatur, S.H.I.E.L.D. hanya akan menggunakan Tony sebagai konsultan di masa depan. Tony dan Rhodes menerima medali atas aksi heroik mereka. Dalam adegan pasca-kredit, agen S.H.I.E.L.D., Phil Coulson, menemukan sebuah palu besar di padang pasir di New Mexico, yang menjadi petunjuk untuk film marvel selanjutnya.
