Tiga tahun setelah petualangan mereka di Summerville, Oklahoma, keluarga Spengler yang kini dipimpin oleh Callie, bersama pasangannya Gary Grooberson dan anak-anaknya, Trevor dan Phoebe, serta teman-teman mereka Lucky Domingo dan Podcast, memutuskan untuk pindah ke jantung Kota New York. Tujuannya jelas: membantu para veteran legendaris Winston Zeddemore dan Ray Stantz dalam menghidupkan kembali tim Ghostbusters. Mereka segera terlibat kembali dalam rutinitas menangkap hantu, salah satunya adalah Hantu Naga Selokan Hell’s Kitchen yang berhasil mereka taklukkan.
Namun, kembalinya Ghostbusters ke New York tidak luput dari perhatian Walter Peck, musuh bebuyutan tim yang kini menjabat sebagai walikota kota. Peck mengancam akan menutup operasi Ghostbusters. Untuk meredakan ketegangan, Callie terpaksa mengeluarkan Phoebe dari tim karena usianya yang masih di bawah umur, sebuah keputusan yang membuat Phoebe sangat kecewa. Dalam kesendiriannya, Phoebe menemukan pelipur lara dengan bermain catur di taman, di mana ia kemudian bertemu dan berteman dengan Melody, arwah seorang gadis remaja yang tewas dalam kebakaran.
Sementara itu, Ray dan Podcast sibuk mengumpulkan dan memeriksa benda-benda terkutuk. Mereka membeli sebuah bola kuningan misterius dari Nadeem Razmaadi, yang permukaannya dihiasi ukiran ritual dalam bahasa Arab Mesopotamia. Ray mengenali bahwa bola ini berfungsi sebagai perangkap apotropaic kuno, memanfaatkan sifat konduktivitas spiritual dari paduan tembaga yang telah digunakan dalam ritual sejak Zaman Perunggu. Saat Ray mencoba mengukur tingkat energi psikokinetiknya, bola itu tiba-tiba melepaskan energi psionik spektrum luas. Gelombang dingin yang dahsyat menyebar dari bola tersebut, mencapai markas besar Ghostbusters di stasiun pemadam kebakaran, dan yang lebih mengerikan, merusak unit penampungan hantu yang sudah hampir penuh.
Winston memutuskan untuk membawa bola misterius itu ke pusat penelitian dan pengembangan paranormal miliknya, yang dikelola oleh Dr. Lars Pinfield. Namun, upaya mereka untuk mengekstraksi energi dari bola menggunakan perangkat eksperimental tidak berhasil. Justru, entitas yang terperangkap di dalam bola secara psikis menyabotase salah satu penampungan hantu di pusat penelitian, memungkinkan hantu yang dikenal sebagai The Possessor melarikan diri dan bersembunyi di peralatan Podcast. Untuk memperoleh informasi lebih lanjut, Lars bersama Trevor dan Lucky menemui Nadeem. Nadeem mengungkapkan bahwa neneknya menyimpan bola itu di dalam ruangan berlapis kuningan yang dirahasiakan. Peter Venkman juga dipanggil untuk membantu dan, secara mengejutkan, menemukan bahwa Nadeem memiliki kekuatan pirokinetik yang laten.
Ray, ditemani Phoebe dan Podcast, mengunjungi Dr. Hubert Wartzki, seorang pustakawan riset dan antropolog di New York Public Library. Wartzki menjelaskan sejarah bola tersebut. Bola itu dibuat lebih dari 4.000 tahun lalu di Asia Barat Daya oleh empat penyihir yang dikenal sebagai Firemasters untuk memenjarakan Garraka, dewa hantu kuno yang berambisi menaklukkan umat manusia dengan “Kusharit Umoti” (“Pancaran Kematian”) – kekuatan untuk membunuh dengan rasa takut itu sendiri. Wartzki juga mengungkapkan bahwa nenek Nadeem berasal dari garis keturunan Firemasters yang berhasil mencegah Garraka melarikan diri dari bola pada tahun 1904 selama ritual palsu yang dilakukan oleh anggota Manhattan Adventurers’ Society, yang berakhir tragis dengan mereka membeku sampai mati. Garraka terkurung dalam bola karena rentan terhadap kuningan. Kombinasi kuningan, api, dan pelepasan tanduknya membuat dia terperangkap di dalamnya.
Ketika trio Ray, Phoebe, dan Podcast berusaha menghentikan Possessor yang melarikan diri dari mencuri rekaman fonografi ritual klub tahun 1904, Walikota Peck memanfaatkan keterlibatan Phoebe untuk menutup Ghostbusters. Setelah bertengkar dengan Gary dan ibunya, Phoebe yang kesal melarikan diri dan membawa Melody ke pusat penelitian Winston. Di sana, ia menggunakan peralatan ekstraksi untuk memproyeksikan dirinya menjadi hantu selama dua menit agar mereka berdua dapat berinteraksi secara fisik.
Melody akhirnya mengungkapkan kebenaran yang mengejutkan: ia diam-diam bekerja sama dengan Garraka, yang telah menawarkan jalan ke alam baka. Dengan mengendalikan arwah Phoebe yang terlepas dari tubuhnya, Garraka memaksa tubuh fisik Phoebe untuk melafalkan mantra ritual. Garraka pun berhasil melarikan diri dari bola. Dia lalu menemukan tanduk kekuatannya yang disimpan di ruangan rahasia berlapis kuningan peninggalan nenek Nadeem dan mulai membekukan kota. Menyadari bahwa Garraka akan membebaskan hantu-hantu di unit penampungan Ghostbusters setelah membebaskan yang ada di pusat penelitian Winston, tim Ghostbusters berkumpul untuk mempertahankan markas mereka. Mereka dibantu oleh Nadeem, yang mengenakan baju zirah kuningan Firemaster yang disimpan neneknya dan berusaha menguasai kekuatan pirokinetiknya.
Garraka terlalu kuat dan berhasil menerobos unit penampungan, melepaskan banjir hantu ke dalam markas dan kota. Namun, tim tidak menyerah. Phoebe dengan cepat melapisi proton pack milik kakeknya, Egon Spengler, dengan kuningan untuk memperbaikinya dan memperkuatnya. Melody, yang menyesali perbuatannya, membantu Nadeem memanfaatkan kekuatan apinya untuk melemahkan Garraka. Pada akhirnya, Ray, dengan bantuan rekan-rekan veteran Ghostbusters lainnya, termasuk Janine Melnitz, berhasil menjebak Garraka dengan mengubah unit penampungan yang rusak menjadi perangkap hantu raksasa. Sebuah jalan terbuka bagi Melody, dan ia berdamai dengan Phoebe sebelum pergi ke alam baka untuk bersatu kembali dengan keluarganya. Saat kota New York kembali mencair, Ghostbusters kembali dipuji sebagai pahlawan. Walikota Peck terpaksa memberikan dukungannya dan mengembalikan Phoebe ke dalam tim. Ghostbusters pun kembali beraksi, mengejar hantu-hantu yang kabur, termasuk Naga Selokan dan Slimer, di seluruh penjuru New York City.
