Film Emilia Pérez membawa kita menyusuri kisah kompleks Rita Mora Castro, seorang pengacara di Mexico City yang hidupnya terasa mandek dan penuh kompromi moral. Terpaksa membela kasus pembunuhan yang melibatkan istri tokoh media, Rita harus berdalih bahwa kematian itu adalah bunuh diri, bertentangan dengan hati nuraninya. Kemenangan dalam kasus tersebut membawanya pada sebuah tawaran anonim yang misterius namun sangat menggiurkan, sebuah titik balik yang akan mengubah segalanya.
Didorong oleh rasa tidak puas, Rita akhirnya menerima tawaran itu. Klien misteriusnya ternyata adalah Juan “Manitas” Del Monte, seorang gembong kartel yang ditakuti. Namun, keinginan Manitas bukanlah perkara kriminal biasa. Ia mengungkapkan hasrat terdalamnya untuk menjalani operasi ganti kelamin secara diam-diam dan memulai kehidupan baru yang otentik sebagai seorang wanita.
Rita terlibat dalam proses transformatif ini, berkonsultasi dengan berbagai dokter hingga menemukan ahli bedah yang bersedia melakukan prosedur rumit tersebut, terutama setelah mendengar kisah masa kecil Manitas yang penuh disforia gender. Setelah operasi berhasil, identitas lama Manitas ditinggalkan. Ia memalsukan kematiannya dan memulai babak baru sebagai Emilia Pérez. Keluarga lamanya, Jessi (sang istri) dan anak-anak, direlokasi ke Swiss demi keselamatan, meski Jessi sebenarnya ingin ke Amerika Serikat. Rita sendiri mendapat bayaran yang sangat besar atas jasanya.
Empat tahun berlalu. Di London, Rita bertemu kembali dengan Emilia Pérez yang kini memiliki satu keinginan kuat: bersatu kembali dengan anak-anaknya. Rita mengatur agar Jessi dan anak-anak kembali ke Mexico City untuk tinggal bersama Emilia. Emilia diperkenalkan sebagai “sepupu jauh” Manitas yang kaya dan bersedia membantu membesarkan anak-anak. Jessi, yang tidak mengenali mantan suaminya dalam diri Emilia, awalnya menolak. Namun, ia akhirnya setuju kembali ke Meksiko demi bisa bersama kembali dengan Gustavo Brun, kekasih lamanya yang sudah lama menjalin hubungan gelap dengannya.
Kehidupan baru di Meksiko dimulai dengan canggung. Suatu hari, Rita dan Emilia berpapasan dengan seorang ibu yang mencari anaknya yang hilang. Peristiwa ini memicu penyesalan mendalam dalam diri Emilia atas masa lalunya dalam dunia kartel. Penyesalan itu semakin kuat ketika putranya, saat ia menidurkannya, mengatakan masih mengenali aroma “ayahnya”. Tergerak, Emilia menggunakan kontak lamanya di dalam penjara untuk mendirikan organisasi nirlaba yang fokus mengidentifikasi jenazah korban kekerasan kartel demi mengembalikannya pada keluarga mereka. Rita dan Emilia bekerja sama membangun yayasan ini, meski Rita menyadari beberapa donornya berasal dari kalangan yang berbahaya. Di tengah kerja kemanusiaan ini, Emilia menemukan cinta baru bersama Epifanía, seorang wanita yang berhasil menemukan jenazah suaminya yang kejam berkat yayasan Emilia.
Namun, kedamaian itu tidak bertahan lama. Ketika Jessi semakin serius dengan Gustavo dan berencana pindah rumah bersama anak-anak, Emilia menunjukkan sisi posesifnya. Ia menyebut anak-anak itu “miliknya” dan menjadi agresif, membuat Jessi ketakutan dan melarikan diri bersama anak-anak. Emilia kemudian memutus tunjangan Jessi dan mengancam Gustavo agar meninggalkan Meksiko. Balas dendam pun terjadi: Jessi dan Gustavo menculik Emilia dan meminta tebusan pada Rita. Situasi memuncak ketika Rita menerima paket berisi jari-jari Emilia yang terputus. Saat Rita tiba di lokasi yang ditentukan untuk negosiasi, ternyata sudah ada tim keamanan sewaan Rita di sana, memicu baku tembak.
Di tengah kekacauan itu, Emilia akhirnya mengungkapkan identitas aslinya kepada Jessi, menceritakan detail-detail intim dari pertemuan pertama mereka dan hari pernikahan mereka. Gustavo dan Jessi yang kebingungan memasukkan Emilia ke bagasi mobil dan kabur. Saat Jessi perlahan menyadari kebenaran yang mengerikan, ia merasa bersalah dan memaksa Gustavo menepi. Dalam perebutan senjata, mobil mereka keluar jalur, menewaskan Gustavo, Jessi, dan Emilia.
Rita, hancur atas kematian Emilia, menyampaikan kabar duka itu kepada anak-anak Jessi dan menawarkan diri menjadi wali mereka. Sementara itu, Epifanía terlihat berjalan di jalanan, menyanyikan pujian untuk Emilia dan merayakan perjuangannya untuk kebenaran dan kebebasan, sebuah warisan kompleks dari kehidupan yang penuh kontradiksi.
