Film Doctor Strange in the Multiverse of Madness membawa penonton dalam perjalanan lintas dimensi yang liar dan penuh kejutan. Petualangan kali ini tidak main-main, mempertaruhkan realitas itu sendiri dan memaksa Stephen Strange menghadapi versi dirinya yang paling gelap, serta musuh yang tak terduga. Dibuka dengan adegan mencekam di mana America Chavez, seorang gadis muda dengan kemampuan berpindah antar semesta, dikejar oleh makhluk mengerikan di ruang hampa antar dimensi. Versi lain Doctor Strange berusaha melindunginya, namun nyawanya melayang, dan Chavez secara tak sengaja membuka portal yang membawa mereka, beserta jasad Strange, ke Bumi-616, semesta utama yang kita kenal.
Di Bumi-616, Doctor Strange versi kita menyelamatkan Chavez dari serangan iblis lain dengan bantuan Wong, Sorcerer Supreme. Chavez menjelaskan bahwa dirinya diburu karena kekuatannya yang unik untuk menjelajah multiverse. Setelah mengenali rune sihir kuno pada iblis tersebut, Strange mencari Wanda Maximoff untuk meminta bantuannya. Namun, alih-alih menjadi sekutu, Strange justru mendapati Wanda sebagai dalang di balik kekacauan ini.
Ternyata, Wanda telah terjerumus ke dalam pengaruh Darkhold dan menjelma menjadi Scarlet Witch. Diliputi obsesi untuk bersatu kembali dengan Billy dan Tommy, anak-anak ilusinya dari Westview, Wanda bertekad merebut kekuatan Chavez dan mengarungi multiverse. Ketika Strange menolak menyerahkan Chavez, Wanda menyerang Kamar-Taj, tempat para penyihir berkumpul, dan menimbulkan malapetaka besar. Dalam pelarian, Chavez dan Strange terlempar ke Bumi-838. Wanda, dengan Darkhold, menggunakan teknik dreamwalk untuk merasuki tubuh Wanda versi Bumi-838 yang menjalani kehidupan ideal dengan Billy dan Tommy di lingkungan suburban yang tenang.
Di Bumi-838, Strange dan Chavez ditangkap oleh Karl Mordo versi semesta ini dan dibawa ke hadapan Illuminati, kelompok elit pelindung semesta yang beranggotakan Mordo, Captain Carter, Black Bolt, Captain Marvel (Maria Rambeau), Mister Fantastic, dan Professor X. Illuminati menjelaskan bahwa Doctor Strange Bumi-838 pernah menggunakan Darkhold untuk mengalahkan Thanos, namun tindakannya itu justru memicu incursion, sebuah peristiwa yang menghancurkan semesta lain. Untuk mencegah kerusakan lebih lanjut, Illuminati mengeksekusi Strange versi mereka. Mordo pun mencurigai Strange dari Bumi-616 memiliki potensi bahaya yang sama.
Namun, sebelum Illuminati dapat menghakimi Strange, Wanda berhasil memperkuat dreamwalk-nya dari Gunung Wundagore, sumber kekuatan Darkhold, dan muncul dalam raga Wanda Bumi-838. Tanpa ampun, Scarlet Witch membantai seluruh anggota Illuminati kecuali Mordo, yang berhasil dilumpuhkan Strange. Strange dan Chavez melarikan diri dengan bantuan Christine Palmer versi Bumi-838, seorang ilmuwan yang bekerja dengan Illuminati.
Dalam upaya terakhir mencari solusi, Strange, Chavez, dan Palmer menuju ruang antar semesta untuk mencari Kitab Vishanti, antitesis dari Darkhold. Namun, Wanda kembali menghadang dan menghancurkan kitab tersebut. Ia kemudian merasuki pikiran Chavez dan menggunakan kekuatannya untuk mengirim Strange dan Palmer ke semesta yang telah hancur akibat incursion. Di sana, Strange menghadapi dan mengalahkan Strange versi semesta hancur yang telah korup oleh Darkhold. Strange kemudian menggunakan Darkhold korup tersebut untuk dreamwalk ke tubuh versi dirinya yang telah tewas di Bumi-616.
Dengan bantuan Wong, Strange berhasil menyelamatkan Chavez dari Wanda dan memotivasinya untuk mengendalikan kekuatannya. Chavez pun membawa Wanda ke Bumi-838, di mana Wanda menyaksikan Billy dan Tommy versi semesta tersebut ketakutan dan menjauh darinya, memanggil ibu kandung mereka. Terpukul dan menyadari kesalahan fatalnya, Wanda akhirnya menyerah. Ia menghancurkan Gunung Wundagore, sekaligus melenyapkan seluruh salinan Darkhold di multiverse, dan mengorbankan dirinya dalam proses tersebut. Chavez mengembalikan Strange dan Palmer ke semesta masing-masing.
Beberapa waktu kemudian, Kamar-Taj mulai dibangun kembali dan para penyihir yang selamat, bersama Chavez, melanjutkan pelatihan. Strange sendiri kini memiliki mata ketiga sebagai efek samping penggunaan Darkhold dan dreamwalk ke tubuh mayat. Dalam adegan mid-credits, seorang penyihir wanita menghampiri Strange dan memperingatkannya bahwa tindakannya telah memicu incursion baru yang harus ia perbaiki. Strange pun mengikuti penyihir tersebut menuju Dimensi Kegelapan, menandakan petualangan Doctor Strange di multiverse belum berakhir.
