Deadpool & Wolverine. Setelah berhasil mengubah garis waktu di masa lalu demi menyelamatkan Vanessa, kekasihnya, Wade Wilson alias Deadpool, mencoba peruntungan unik: pindah ke Earth-616, alam semesta utama para Avengers. Sayangnya, impiannya bertemu pahlawan super terhebat Bumi kandas setelah ditolak mentah-mentah oleh Happy Hogan. Wade pun kembali ke dunianya, Earth-10005, dan menjalani kehidupan yang jauh dari kata glamor. Ia kini bekerja sebagai penjual mobil bekas, berpisah dari Vanessa, dan pensiun dari dunia superhero.
Namun, ketenangan Wade terusik ketika organisasi misterius bernama Time Variance Authority (TVA) tiba-tiba menculiknya di hari ulang tahunnya. Mr. Paradox, agen TVA, menjelaskan bahwa organisasi mereka bertugas menjaga Sacred Timeline dan seluruh multiverse. Ia menawarkan Wade masa depan di Sacred Timeline, sebuah tawaran yang awalnya diterima dengan senang hati. Akan tetapi, kebahagiaan Wade pupus ketika Paradox mengungkapkan kabar buruk: alam semesta Wade sedang memburuk akibat kematian “anchor being” yang menstabilkannya, yaitu Logan. Paradox berencana mempercepat kehancuran dunia Wade menggunakan perangkat “Time Ripper”.
Insting Deadpool langsung beraksi. Ia mencuri TemPad milik Paradox dan melakukan perjalanan ke makam Logan, berharap menghidupkannya kembali dan menyelamatkan dunianya. Sayangnya, rencana itu gagal total. Wade tidak menyerah begitu saja. Ia menjelajahi multiverse, mencari varian Logan yang bisa menggantikan peran “anchor being”. Upayanya membuahkan hasil, dan Wade kembali ke TVA dengan membawa seorang varian Logan.
Paradox dengan sinis menyatakan bahwa “anchor being” tidak bisa digantikan, apalagi oleh varian Logan yang dianggap sebagai Wolverine terburuk di multiverse. Wade menyadari bahwa Paradox bertindak di luar sepengetahuan atasannya. Merasa terpojok, Paradox mengirim Wade dan Logan ke Void, sebuah tempat pembuangan di ujung waktu. Di Void, Wade meyakinkan Logan bahwa TVA mungkin bisa mengubah masa lalunya. Mereka memutuskan untuk bekerja sama demi melarikan diri dari tempat terpencil itu.
Nasib mempertemukan mereka dengan Johnny Storm, yang juga terdampar di Void. Bersama, mereka tertangkap dan bertemu dengan Cassandra Nova, saudara kembar Charles Xavier yang sadis dan berkuasa. Cassandra, yang membuat kesepakatan dengan TVA untuk mengawasi Void, membunuh Johnny dengan kejam dan meninggalkan Wade serta Logan untuk dimangsa oleh Alioth, makhluk mengerikan di Void. Namun, sekali lagi, Deadpool dan Wolverine berhasil lolos dari maut.
Dalam pelariannya, mereka bertemu dengan varian Deadpool yang lebih kalem bernama “Nicepool”. Nicepool mengarahkan mereka ke kelompok pemberontak yang melawan Cassandra. Tanpa sengaja, Wade keceplosan bahwa ia tidak yakin TVA bisa mengubah garis waktu Logan. Perdebatan sengit pun pecah dan berujung pada perkelahian hingga keduanya pingsan. Kelompok pemberontak yang terdiri dari Laura, Elektra, Blade, dan Gambit menemukan mereka dan membawa keduanya ke markas. Wade menawarkan aliansi, dan Laura berhasil meyakinkan Logan yang penuh penyesalan atas masa lalunya untuk bergabung.
Bersama, mereka menyusun rencana untuk mengalahkan Cassandra. Para pemberontak mengalihkan perhatian anak buah Cassandra, sementara Wade dan Logan mencoba melumpuhkan kekuatan Cassandra dengan helm Juggernaut. Pengikut Cassandra, Pyro, berkhianat atas perintah Paradox dan membuat Cassandra hampir tewas. Logan, dengan jiwa pahlawannya, meminta Wade untuk melepas helm Juggernaut. Cassandra memulihkan diri, dan menggunakan Sling Ring untuk mengirim Logan dan Wade kembali ke Earth-10005.
Cassandra, yang mengetahui tentang Time Ripper dari Pyro, membunuhnya dan mengikuti Logan serta Wade ke Earth-10005. Ia berencana menghancurkan semua garis waktu dengan Time Ripper, dan hanya menyisakan Void. Cassandra memanggil pasukan varian Deadpool untuk menyerang Wade dan Logan. Pertempuran sengit tak terhindarkan. Peter datang membantu mengalihkan perhatian para Deadpool jahat. Paradox memberitahu Wade dan Logan bahwa salah satu dari mereka bisa menghancurkan Time Ripper dengan mengganggu aliran energinya, namun akan berakibat fatal.
Tanpa ragu, Wade dan Logan bekerja sama untuk menghancurkan Time Ripper. Cassandra tewas dalam proses tersebut, namun Wade dan Logan entah bagaimana berhasil selamat dengan berbagi beban. Hunter B-15 dari TVA tiba dan menangkap Paradox. Ia mengucapkan selamat kepada Wade dan Logan karena telah menyelamatkan Earth-10005 dari kehancuran. Wade meminta Hunter B-15 menyelamatkan kelompok pemberontak dari Void dan mengubah sejarah dunia Logan. Permintaan terakhir ditolak, karena sejarah kelam Loganlah yang membentuknya menjadi pahlawan. Namun, Hunter B-15 mengizinkan Logan untuk tinggal di alam semesta Wade. Di akhir cerita, Logan, bersama Laura yang berhasil diselamatkan, hadir dalam pesta bersama teman-teman Wade. Logan mendorong Wade untuk kembali menjalin hubungan dengan Vanessa, mengakhiri petualangan gila ini dengan sentuhan hangat.
