Deadpool 2, sekuel dari film superhero kocak dan penuh aksi yang mendobrak pakem, kembali membawa kita ke dalam kekacauan hidup Wade Wilson. Setelah dua tahun menjadi vigilante Deadpool dan memberantas kejahatan kelas teri, Wade menghadapi pukulan telak saat target yang gagal dibunuhnya secara tidak sengaja membunuh Vanessa, kekasihnya, tepat di malam peringatan hubungan mereka. Kehilangan Vanessa membuatnya terpuruk dalam kesedihan dan rasa bersalah yang mendalam.
Enam minggu berlalu, Wade larut dalam upaya bunuh diri yang gagal terus menerus karena kekuatan mutantnya. Dalam kondisi antara hidup dan mati, ia melihat Vanessa di alam baka, yang justru mendorongnya untuk move on. Namun, yang tersisa hanyalah kenangan menyakitkan berupa token Skee-Ball dan hadiah ulang tahun dari Vanessa.
Di tengah keterpurukannya, Colossus datang menyelamatkan Wade dan membawanya ke X-Mansion dengan harapan merekrutnya menjadi anggota X-Men. Wade setuju dengan setengah hati, meyakini bahwa Vanessa pasti menginginkannya untuk melakukan hal positif. Bersama Colossus dan Negasonic Teenage Warhead, Deadpool terjun ke sebuah insiden kerusuhan di panti asuhan Essex Corporation, yang ternyata adalah “Pusat Reedukasi Mutant”. Melihat perlakuan kasar staf panti terhadap seorang anak mutant muda bernama Russell Collins yang labil, Wade tanpa pikir panjang membunuh salah satu staf. Akibatnya, ia dan Russell ditangkap dan dikirim ke Ice Box, penjara terpencil khusus tahanan mutant.
Situasi semakin rumit ketika Cable, seorang tentara cyborg dari masa depan, datang ke masa kini dengan misi untuk membunuh Russell. Cable menyerbu Ice Box untuk mengejar Russell. Dalam kekacauan yang terjadi, kalung penekan kekuatan Wade rusak, dan ia berusaha melindungi Russell. Setelah Cable merebut token Vanessa, Wade dengan nekat mendorong dirinya dan Cable keluar dari penjara. Hampir mati kembali, Wade sekali lagi melihat Vanessa yang kali ini memintanya untuk membantu Russell.
Deadpool kemudian membentuk tim dadakan bernama X-Force untuk membebaskan Russell dari konvoi tahanan dan melindunginya dari Cable. Misi terjun payung X-Force berakhir tragis, dengan hampir semua anggota tim tewas konyol saat mendarat, kecuali Deadpool dan Domino, yang kekuatan supernya adalah “keberuntungan”. Di tengah pertarungan dengan Cable, Russell berhasil membebaskan Juggernaut, tahanan lain yang setuju membantunya membalas dendam pada kepala panti asuhan yang kejam. Juggernaut menghancurkan konvoi dan bahkan merobek Deadpool menjadi dua bagian, lalu melarikan diri bersama Russell.
Saat Wade dalam proses penyembuhan, Cable menawarkan kerjasama untuk menghentikan Russell membunuh kepala panti. Cable menjelaskan bahwa di masa depannya, tindakan Russell membunuh kepala panti memicu serangkaian kejadian yang membuatnya menjadi pembunuh berantai dan membantai keluarga Cable. Wade setuju membantu, dengan syarat Cable memberinya kesempatan untuk mengubah pikiran Russell.
Konfrontasi akhir terjadi di panti asuhan. Deadpool dan timnya kewalahan menghadapi Juggernaut. Russell mengejar kepala panti, sementara Colossus yang awalnya menolak membantu karena metode Deadpool yang brutal, akhirnya datang untuk mengalihkan perhatian Juggernaut. Wade gagal membujuk Russell, memaksa Cable menembak anak itu. Dengan sigap, Wade melompat melindungi Russell, menerima peluru dengan kalung Ice Box masih terpasang, dan tewas. Ia kembali bertemu Vanessa di alam baka. Pengorbanan Wade membuat Russell mengurungkan niatnya membunuh kepala panti, dan secara tidak langsung menyelamatkan keluarga Cable di masa depan.
Cable, yang memiliki satu kali kesempatan tersisa untuk kembali ke masa depan, memutuskan untuk menggunakan alat perjalanan waktunya untuk kembali beberapa menit ke belakang. Ia memasangkan token Vanessa di depan dada Wade tepat sebelum peluru mengenai, sehingga Wade selamat. Cable memutuskan untuk tetap tinggal di masa kini untuk memperbaiki dunia, karena ia tahu keluarganya aman di masa depan. Sebagai penutup, kepala panti yang kejam justru tewas tertabrak taksi yang dikemudikan Dopinder, sahabat Wade.
Di adegan post-credit, Negasonic dan Yukio memperbaiki alat perjalanan waktu Cable untuk Wade. Wade menggunakannya untuk menyelamatkan Vanessa dan Peter (anggota X-Force yang mati konyol), serta melakukan “koreksi” pada sejarah dengan membunuh dirinya sendiri di universe lain saat berhadapan dengan Wolverine, dan bahkan “membunuh” Ryan Reynolds setelah membaca naskah film Green Lantern yang buruk.
