Black Panther, Ribuan tahun silam, di benua Afrika, lima suku bertikai hebat demi sebuah meteorit yang mengandung vibranium, logam dengan kekuatan luar biasa. Seorang prajurit dari salah satu suku berhasil menemukan dan mengonsumsi “ramuan berbentuk hati” yang terpapar vibranium. Ramuan ini memberinya kekuatan super dan menjadikannya Black Panther pertama. Prajurit tersebut kemudian berhasil menyatukan semua suku, kecuali suku Jabari, dan mendirikan negara Wakanda. Selama berabad-abad, bangsa Wakanda memanfaatkan vibranium untuk mengembangkan teknologi canggih dan memilih untuk mengisolasi diri dari dunia luar, dengan menyamar sebagai negara berkembang.
Pada tahun 1992, Raja Wakanda saat itu, T’Chaka, mengunjungi adiknya, N’Jobu, yang tengah menjalankan misi penyamaran di Oakland, California. T’Chaka menuduh N’Jobu membantu Ulysses Klaue, seorang pedagang senjata pasar gelap, dalam pencurian vibranium dari Wakanda. Mitra kerja N’Jobu, yang ternyata adalah Zuri, seorang Wakanda yang juga menyamar, mengkonfirmasi kecurigaan T’Chaka.
Di masa kini, setelah kematian T’Chaka, putranya, T’Challa, kembali ke Wakanda untuk meneruskan tahta kerajaan. Bersama Okoye, pemimpin pasukan Dora Milaje, T’Challa menjemput mantan kekasihnya, Nakia, yang sedang dalam misi penyamaran, agar dapat menghadiri upacara penobatannya bersama ibu suri Ramonda dan adik perempuannya, Shuri. Dalam upacara tersebut, M’Baku, pemimpin suku Jabari, menantang T’Challa untuk duel ritual demi memperebutkan takhta. Pertarungan ini dilakukan tanpa kekuatan ramuan berbentuk hati. T’Challa berhasil mengalahkan M’Baku namun memilih untuk tidak membunuhnya, dan M’Baku pun menyerah.
Masalah muncul ketika Klaue dan kaki tangannya, Erik Stevens, mencuri artefak Wakanda dari sebuah museum di London. W’Kabi, sahabat T’Challa dan suami Okoye, mendesak T’Challa untuk membawa Klaue kembali hidup-hidup ke Wakanda. T’Challa, Okoye, dan Nakia berangkat ke Busan, Korea Selatan, tempat Klaue berencana menjual artefak tersebut kepada agen CIA, Everett K. Ross. Baku tembak terjadi, dan Klaue mencoba melarikan diri namun berhasil ditangkap oleh T’Challa. Dengan berat hati, T’Challa menyerahkan Klaue kepada Ross. Klaue membocorkan kepada Ross bahwa citra internasional Wakanda hanyalah kedok untuk peradaban yang sangat maju secara teknologi. Tiba-tiba, Erik menyerang dan membebaskan Klaue. Ross terluka parah saat melindungi Nakia. Alih-alih mengejar Klaue, T’Challa membawa Ross ke Wakanda, berharap teknologi Wakanda dapat menyelamatkan nyawanya.
Selama Shuri merawat Ross, T’Challa menghadapi Zuri terkait N’Jobu, karena Erik mengenakan kalung milik N’Jobu. Zuri menjelaskan bahwa N’Jobu telah kecewa dengan isolasionisme Wakanda dan berencana untuk membagikan teknologi Wakanda kepada orang-orang keturunan Afrika di seluruh dunia untuk membantu mereka melawan penindasan, dengan bantuan Klaue. Sebelum T’Chaka dapat menangkap N’Jobu, N’Jobu menyerang Zuri, memaksa T’Chaka untuk membunuhnya. T’Chaka memerintahkan Zuri untuk mengklaim bahwa N’Jobu menghilang dan meninggalkan putra N’Jobu yang lahir di Amerika, N’Jadaka, agar cerita tersebut tetap dipercaya. Anak laki-laki ini tumbuh menjadi Erik, seorang Navy SEAL operasi hitam AS yang kemudian dikenal dengan julukan “Killmonger.” Sementara itu, Killmonger membunuh Klaue dan membawa jenazahnya ke Wakanda. Ia kemudian muncul di hadapan para tetua suku, mengungkapkan identitas aslinya sebagai N’Jadaka dan mengklaim takhta Wakanda. Killmonger menantang T’Challa dalam duel ritual dan membunuh Zuri. Tanpa kekuatan ramuan berbentuk hati, T’Challa terluka parah dan dianggap tewas setelah dilempar Killmonger ke air terjun. Killmonger kemudian mengonsumsi ramuan berbentuk hati dan memerintahkan agar sisa ramuan tersebut dibakar, namun Nakia berhasil mengambil satu ramuan. Killmonger, yang didukung oleh W’Kabi dan pasukannya, bersiap untuk mendistribusikan senjata Wakanda ke agen-agen di seluruh dunia.
Nakia, Shuri, Ramonda, dan Ross melarikan diri ke suku Jabari untuk mencari bantuan. Mereka menemukan T’Challa dalam keadaan koma, diselamatkan oleh suku Jabari sebagai balasan atas kebaikan T’Challa yang telah menyelamatkan nyawa M’Baku. Setelah disembuhkan dengan ramuan yang dibawa Nakia, T’Challa kembali untuk menghadapi Killmonger, yang juga mengenakan pakaian nano-teknologi serupa dengan milik T’Challa. W’Kabi dan pasukannya bertempur melawan Shuri, Nakia, dan Dora Milaje, sementara Ross dari jarak jauh mengendalikan pesawat jet dan menembak jatuh pesawat-pesawat yang membawa senjata vibranium sebelum meninggalkan Wakanda. M’Baku dan suku Jabari datang membantu T’Challa. Dihadapkan oleh Okoye, W’Kabi dan pasukannya akhirnya menyerah. Pertempuran puncak terjadi di tambang vibranium Wakanda. T’Challa berhasil merusak pakaian Killmonger dan menikamnya. Killmonger menolak untuk disembuhkan, memilih mati sebagai orang bebas daripada dipenjara. T’Challa menunjukkan pemandangan matahari terbenam Wakanda kepada Killmonger, dan Killmonger meninggal dengan tenang.
Setelah peristiwa tersebut, T’Challa mendirikan pusat penjangkauan di gedung tempat N’Jobu meninggal, yang dikelola oleh Nakia dan Shuri. Dalam adegan mid-credit, T’Challa tampil di hadapan PBB untuk mengungkapkan jati diri Wakanda yang sebenarnya kepada dunia. Dalam adegan post-credit, Shuri membantu Bucky Barnes dalam rehabilitasinya.
