Pupus adalah sebuah film drama romantis remaja yang mengangkat tema cinta pertama, persahabatan, dan kehilangan. Cerita berfokus pada hubungan antara dua remaja SMA, Panji (diperankan oleh Marcell Chandrawinata) dan Cindy (Donita). Panji adalah seorang siswa populer yang tampan dan berasal dari keluarga kaya, namun memiliki masalah dalam keluarganya, terutama dengan ayahnya yang otoriter. Sementara itu, Cindy adalah gadis sederhana, pintar, dan baik hati yang hidupnya jauh dari kemewahan Panji.
Meskipun berasal dari latar belakang yang berbeda, Panji dan Cindy saling jatuh cinta. Hubungan mereka berkembang menjadi cinta monyet yang manis dan penuh warna di masa SMA. Namun, hubungan mereka tidak direstui oleh ayah Panji yang menganggap Cindy tidak sepadan dengan anaknya. Ayah Panji melakukan berbagai cara untuk memisahkan mereka, menciptakan tekanan dan konflik dalam hubungan Panji dan Cindy. Di tengah kesulitan tersebut, mereka berusaha mempertahankan cinta mereka, didukung oleh sahabat-sahabat mereka.
Namun, cerita mengambil arah yang tragis ketika Cindy divonis menderita penyakit kanker darah (leukemia). Kenyataan pahit ini menjadi ujian terberat bagi cinta mereka. Panji harus menghadapi dilema antara menuruti keinginan ayahnya atau tetap mendampingi Cindy di saat-saat tersulitnya. Cindy sendiri harus berjuang melawan penyakitnya sambil mencoba tetap tegar demi orang-orang yang dicintainya. Pupus mengeksplorasi bagaimana cinta remaja diuji oleh penyakit mematikan dan tekanan eksternal. Film ini menyajikan melodrama yang menguras air mata, menampilkan perjuangan cinta melawan takdir dan penyakit. Kehilangan dan kenangan menjadi tema sentral saat cerita bergerak menuju konklusi yang menyedihkan, menggambarkan kerapuhan hidup dan kekuatan cinta sejati di usia muda.
