Kung Fu Panda 4 membawa penonton kembali ke Lembah Kedamaian, kali ini dengan Po yang menghadapi tantangan terbesarnya. Setelah sekian lama menjadi Pendekar Naga yang dicintai, Master Shifu memberi tahu Po bahwa sudah waktunya baginya untuk naik tingkat dan menjadi Pemimpin Spiritual Lembah Kedamaian. Ini berarti Po harus melepaskan gelar Pendekar Naga dan menemukan seseorang yang layak untuk menggantikan posisinya.
Po merasa ragu dan sulit untuk memilih penerus yang tepat, sebagian karena ia merasa enggan kehilangan status ikoniknya sebagai Pendekar Naga. Di tengah kebimbangannya, Po berpapasan dengan Zhen, serigala korsak yang licik, yang sedang berusaha mencuri senjata kuno dari Istana Giok. Po berhasil mengakali Zhen dan mengirimnya ke penjara. Namun, berita buruk datang; sekelompok penambang melaporkan bahwa Tai Lung telah kembali dari Alam Roh dan menghancurkan seluruh tambang. Zhen, dari dalam penjara, mengungkapkan kebenaran yang mengejutkan: kembalinya Tai Lung hanyalah samaran dari seorang penyihir kuat bernama Chameleon. Chameleon memiliki kemampuan unik untuk berubah bentuk menjadi hewan apapun yang ia inginkan, serta meniru jurus kung fu hanya dengan menyentuh lawannya.
Menyadari betapa berbahayanya Chameleon, Po memutuskan untuk bekerja sama dengan Zhen (dengan jaminan Zhen akan membantunya) untuk pergi ke Juniper City dan menghadapi penyihir tersebut. Po tidak tahu bahwa ayah-ayahnya, Li Shan dan Mr. Ping, yang khawatir Po tidak akan mampu menghadapi Chameleon sendirian, diam-diam mengikuti mereka. Perjalanan ke Juniper City penuh rintangan; mereka singgah di sebuah kedai yang mencurigakan dan harus melawan para penghuninya. Sesampainya di Juniper City, Po dan Zhen hampir tertangkap, tetapi berhasil melarikan diri ke Sarang Pencuri, tempat mereka bertemu dengan Han, pemimpin pangolin sarang tersebut dan ternyata adalah mantan mentor Zhen. Dari sana, Po dan Zhen menuju markas Chameleon.
Namun, di sinilah pengkhianatan terungkap. Po tertangkap, dan Zhen ternyata diam-diam bekerja untuk Chameleon sebagai agen ganda. Tugas Zhen adalah mendapatkan Tongkat Kebijaksanaan milik Po, yang memiliki kekuatan untuk mengakses Alam Roh. Po hampir berhasil melarikan diri, tetapi Chameleon, yang berubah bentuk menjadi Zhen, berhasil menipunya dan mendorongnya dari tebing. Kejadian ini membuat Zhen terkejut dan menyesal. Po nyaris tewas dalam kejatuhan, tetapi diselamatkan oleh ayah-ayahnya. Mereka meyakinkan Po bahwa terkadang perubahan bisa menjadi hal yang baik dan diperlukan.
Menggunakan tongkat tersebut, Chameleon memanggil semua master kung fu yang telah meninggal dari Alam Roh dan mencuri semua jurus mereka, termasuk tiga musuh bebuyutan Po di masa lalu: Lord Shen, Jenderal Kai, dan tentu saja, Tai Lung yang asli. Setelah menyadari kesalahannya dan berpaling sepenuhnya dari Chameleon, Zhen yang merasa bersalah kembali bersatu dengan Po dan meminta maaf atas pengkhianatannya. Meskipun awalnya ragu, Po tetap bertekad menghadapi Chameleon. Zhen, bersama Mr. Ping dan Li Shan, kembali ke Sarang Pencuri untuk meyakinkan mereka agar membantu menyelamatkan Po.
Saat para sekutu melawan pasukan naga Komodo milik Chameleon, Po mencoba berunding dengan Chameleon, tetapi sia-sia. Menariknya, Chameleon mengembalikan tongkat Po karena ia merasa tidak lagi membutuhkannya setelah mencuri semua jurus. Mereka berdua bertarung satu lawan satu. Ketika Zhen ikut campur, Chameleon berubah menjadi Chimera dari berbagai master kung fu, menunjukkan kekuatan gabungannya. Pada akhirnya, ia berubah menjadi Po sendiri dan melawannya, dengan cepat menjebak Po dalam sangkar sebelum kembali ke bentuk aslinya.
Dengan kepercayaan penuh pada Zhen, Po memberinya tongkat tersebut. Menggunakan tongkat itu, Zhen berhasil mengungguli Chameleon. Po, yang ternyata hanya berpura-pura terperangkap, bangkit mengalahkan Chameleon. Po mengembalikan semua jurus yang dicuri kepada pemilik aslinya. Para master tersebut menunjukkan rasa hormat kepada Po dan kembali ke Alam Roh, dengan Tai Lung, yang akhirnya mengakui Po sebagai Pendekar Naga, secara paksa membawa Chameleon bersamanya.
Sekembalinya ke Lembah Kedamaian, Po membuat keputusan penting. Meskipun Shifu awalnya terkejut, Po memilih Zhen sebagai penerusnya. Dengan keyakinan pada pilihannya, Po mulai melatih Zhen bersama Furious Five untuk menjadi Pendekar Naga berikutnya, menandai awal era baru bagi pelindung Lembah Kedamaian.
