Di tahun 2142, di tengah kegelapan koloni Jackson’s Star yang kumuh di planet LV-410, kita bertemu Rain Carradine. Kehidupannya terasa terjebak ketika Weyland-Yutani, perusahaan besar yang sudah sering muncul di alam semesta Alien, secara paksa memperpanjang kontrak kerjanya. Bertekad untuk melarikan diri dari cengkeraman perusahaan tersebut dan mencari masa depan yang lebih baik, Rain merencanakan pelarian.
Ia bergabung dengan sekelompok orang yang dekat dengannya: Andy, saudara angkatnya yang merupakan android yang telah diprogram ulang; Tyler, mantan kekasihnya; Kay, saudara perempuan Tyler yang sedang hamil; Bjorn, sepupu mereka; dan Navarro, saudara angkat Bjorn. Rencana mereka adalah membajak pesawat pengangkut Corbelan IV dan menuju stasiun Weyland-Yutani yang tampaknya terbengkalai, Renaissance, yang terdiri dari modul Romulus dan Remus. Tujuan mereka adalah mencuri peralatan kriostasis untuk bertahan hidup selama perjalanan panjang sembilan tahun menuju Yvaga III, sebuah planet ideal yang konon tidak berafiliasi dengan Weyland-Yutani.
Namun, rencana sederhana ini segera berubah menjadi mimpi buruk. Di stasiun Renaissance, saat mencoba mengambil bahan bakar kriostasis, Tyler dan Bjorn secara tidak sengaja memicu lockdown dan, yang lebih mengerikan, melepaskan puluhan parasit facehugger. Dalam keputusasaan, Rain mencoba meningkatkan akses keamanan Andy dengan menggunakan chip dari android perwira sains stasiun yang rusak, Rook. Langkah ini malah membawa konsekuensi yang tak terduga; loyalitas Andy bergeser dari Rain ke Weyland-Yutani, sesuai pemrograman aslinya. Meskipun Andy pada awalnya memimpin mereka ke tempat aman, Navarro tidak luput dari serangan facehugger dan akhirnya terinfeksi.
Saat Rain berhasil mengaktifkan kembali Rook, terungkaplah kebenaran mengerikan tentang stasiun tersebut. Rook menjelaskan bahwa stasiun ini menyimpan spesimen Xenomorph yang sama yang telah membunuh sebagian besar kru Nostromo (kapal dari film pertama). Para ilmuwan di Renaissance bereksperimen pada alien ini, bahkan melakukan rekayasa balik facehugger. Namun, eksperimen tersebut lepas kendali. Xenomorph melarikan diri dan membantai sebagian besar kru; mereka yang tersisa tewas ketika Xenomorph itu akhirnya terbunuh, sebab darah asamnya melelehkan lambung Remus dan menyebabkan dekompresi eksplosif.
Kengerian meningkat ketika Bjorn mencoba melarikan diri bersama Navarro dan Kay menggunakan Corbelan. Seekor Xenomorph bayi melompat keluar dari dada Navarro, membunuhnya dan menyebabkan Corbelan menabrak hanggar Romulus, mempercepat tabrakan stasiun yang tak terhindarkan dengan cincin planet LV-410. Xenomorph bayi itu dengan cepat tumbuh menjadi bentuk dewasa. Dalam kepanikan, Bjorn melukainya dengan tongkat setrum, tetapi terkena cipratan darah asamnya yang mematikan. Kay melarikan diri lebih dalam ke Romulus, dikejar oleh makhluk itu. Rain dan Tyler berusaha menyelamatkannya, tetapi Andy, yang masih terikat pada instruksi Weyland-Yutani, menduga Xenomorph itu menggunakan Kay sebagai umpan dan menolak membuka pintu. Mereka hanya bisa menyaksikan Xenomorph itu membawa Kay.
Rook kemudian memberikan instruksi lebih lanjut kepada Andy untuk mengambil Z-01, cairan poten yang dipanen dari facehugger yang dapat dengan cepat menulis ulang dan mengadaptasi DNA. Rook berniat menggunakannya untuk menciptakan manusia yang sempurna secara genetik yang mampu bertahan hidup di luar angkasa, dan memerintahkan agar cairan itu dibawa ke Jackson’s Star, mengancam tidak akan melepaskan Corbelan jika tidak. Rain dan Tyler mempersenjatai diri, tetapi Andy memperingatkan mereka untuk tidak terlalu melukai Xenomorph demi menghindari dekompresi lebih lanjut.
Dalam pencarian Kay, kelompok itu menemukan sarang Xenomorph yang mengerikan. Mereka berhasil menyelamatkan Kay yang terluka parah. Andy menawarkan dosis Z-01 padanya, yang memungkinkan Kay pulih dengan cepat, tetapi cairan itu juga membawa perubahan tak terduga pada dirinya. Gerombolan facehugger dan Xenomorph menyerang mereka. Tyler mengorbankan diri untuk melindungi Rain dan Kay saat Andy tidak berfungsi. Rain menyeret Kay ke tempat aman, lalu kembali untuk menyelamatkan Andy, mengembalikan pemrograman aslinya. Dihadapkan oleh banyak Xenomorph dan facehugger, Rain mematikan gravitasi stasiun, memberinya keuntungan untuk menembak mereka tanpa darah asam mereka merusak lambung kapal. Saat gravitasi kembali aktif, Rain berhadapan dengan Xenomorph yang lahir dari Navarro, tetapi Andy campur tangan dan membunuhnya. Rain dan Andy berhasil melarikan diri dengan Corbelan saat Renaissance hancur oleh cincin planet LV-410.
Saat Rain dan Andy bersiap untuk perjalanan ke Yvaga, terungkap twist mengerikan: Kay melahirkan hibrida manusia-Xenomorph yang termutasi oleh Z-01. Hibrida itu membunuh Kay dan melumpuhkan Andy sebelum Rain berhasil mengeluarkannya ke cincin LV-410, menghancurkannya. Setelah merekam log audio, Rain dan Andy memasuki status kriostasis, berharap bisa mencapai Yvaga III hidup-hidup, meninggalkan nasib mereka di tangan alam semesta yang kejam.
